血红素加氧酶的作用（ARDS的过去现在与将来）

急性呼吸窘迫综合征（ＡＲＤＳ）是临床最常见的急性呼吸衰竭。进行性低氧血症和呼吸窘迫为ＡＲＤＳ的特征性临床表现。尽管ＡＲＤＳ治疗策略在不断改进和更新，ＡＲＤＳ的病死率仍高达３０％以上。ＡＲＤＳ的基础和临床研究始终备受关注。

１　ＡＲＤＳ的过去

１９６７年Ａｓｈｂａｕｇｈ首先提出并描述ＡＲＤＳ，他们收治的１２例ＡＲＤＳ患者中死亡９例，对其中７例尸检后发现肺部典型的病理改变：肺重量增加，变硬，肺切面与肝类似；光镜下肺毛细血管充血、扩张，广泛肺泡萎陷，大量中性粒细胞浸润，肺泡内有透明膜

形成，部分有明显间质纤维化。４年以后，“成人呼吸窘迫综合征”被正式推广采用。根据病因和病理特点不同，ＡＲＤＳ还被称为休克肺、灌注肺、湿肺、白肺、成人肺透明膜病变等。１９９２年欧美危重病及呼吸疾病专家召开ＡＲＤＳ联席会议，以统一概念和认识，提出了ＡＲＤＳ的概念、诊断标准及特点。１.1　Ａ代表急性而非成人　ＡＲＤＳ并非仅发生于成人，儿童亦可发生。“急”是ＡＲＤＳ的起病特征。因此，ＡＲＤＳ中的“Ａ”由成人（ａｄｕｌｔ）改为急性（ａｃｕｔｅ），称为急性呼吸窘迫综合征。

１.２　急性肺损伤（ＡＬＩ）与ＡＲＤＳ是连续的病理生理过程　ＡＬＩ是感染、创伤后出现的以肺部炎症和通透性增加为主要表现的临床综合征，强调包括从轻到重的较宽泛的连续病理生理过程，ＡＲＤＳ是其比较严重的阶段。

１３　ＡＲＤＳ是多器官功能障碍综合征（ＭＯＤＳ）的肺部表现　ＡＲＤＳ是感染、创伤等诱导的全身炎症反应综合征（ＳＩＲＳ）在肺部的表现，是ＳＩＲＳ导致的ＭＯＤＳ的一个组成部分，可以以肺损伤为主要表现，也可继发于其他器官功能损伤而表现为ＭＯＤＳ。

１４　１９９４年欧美联席会议上制定了ＡＲＤＳ诊断标准:急性发病；Ｘ线胸片表现为双肺弥漫性渗出性改变；氧合指数［ＰａＯ２（ｍｍＨｇ）／ＦｉＯ２（％）］ ＜３００ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０１３３ｋＰａ）；肺动脉楔压（ＰＡＷＰ）≤２.３９ｋＰａ，或无左心房高压的证据，达上述标准为ＡＬＩ，氧合指数＜２００ｍｍＨｇ为ＡＲＤＳ。欧

美联席会议后，此ＡＲＤＳ诊断标准广泛应用于临床。１５　ＡＲＤＳ的机械通气策略　１９７２年，Ｐｏｎｔｏｐｐｉｄａｎ等提出ＡＲＤＳ机械通气策略为：潮气量１２～１５ｍＬ／ｋｇ体重；呼气末正压（ＰＥＥＰ）０.４９～０.９８ｋＰａ。并认为这样的通气策略惟一的副反应是低碳酸血症。

１６　ＡＲＤＳ病死率高　１９８２年美国科罗拉多州３家医院为期１年的调查示，ＡＲＤＳ的发病率为８９％，总体病死率高达６５％。１９９５年美国医学会杂志（ＪＡＭＡ）对１９８３—１９９３年９１８例ＡＲＤＳ患者进行分析发现，１０年间ＡＲＤＳ的病死率有下降趋势（由５０％～６０％下降至３０％～４０％），全身性感染（ｓｅｐｓｉｓ）和创伤是导致ＡＲＤＳ的死亡主要原因。患者年龄、病变严重程度、导致ＡＲＤＳ病因以及是否发展为ＭＯＤＳ均是影响ＡＲＤＳ预后的主要因素。全身性感染导致的ＡＲＤＳ患者预后差，病死率高于其他原因引起的ＡＲＤＳ。

２　ＡＲＤＳ的现在

２１　ＡＲＤＳ诊断标准的更新　１９９４年欧美联席会议提出的ＡＲＤＳ诊断标准沿用１７年，其可靠性和有效性一直备受争议，在临床应用中也暴露出诸多问题。２０１１年欧洲重症监护医学会依据ＡＲＤＳ的流行病学、病理生理学和临床研究新证据，在柏林会议

上提出了新的ＡＲＤＳ诊断标准草案，２０１２年该诊断草案经荟萃分析进一步验证并简化发表在ＪＡＭＡ上。该标准依据氧合指数将ＡＲＤＳ分为３个连续发展的过程，不再使用ＡＬＩ的诊断标准；对ＡＲＤＳ起病时机进行了规定；加入了ＰＥＥＰ对氧合指数的影

响；剔除了ＰＡＷＰ对心功能不全的诊断；临床可以借鉴Ｘ线胸片，协助对ＡＲＤＳ中重度的分层；同时诊断提出了导致ＡＲＤＳ的一些危险因素。

２２　ＡＲＤＳ的早期预防　预防ＡＲＤＳ是临床医生十分关注的问题。（１）肺健康患者亦使用小潮气量通气：研究发现对于非ＡＲＤＳ的患者，即使应用常规的潮气量也可诱发呼吸机相关肺损伤，导致ＡＲＤＳ。目前建议即使是肺健康的患者，机械通气时潮气量由传统的１０～１２ｍＬ／ｋｇ体重降低至６～８ｍＬ／ｋｇ体重，预防ＡＲＤＳ的发生。（２）限制性液体管理：高通透性肺水肿是ＡＲＤＳ发生发展的重要病理生理机制，在维持循环稳定、保证组织和器官灌注的前提下，限制性液体管理减轻或避免肺水肿有助于预防

ＡＲＤＳ的发生和发展。（３）抗血小板聚集：凝血系统的激活促进ＡＲＤＳ肺损伤的发生和发展，抗血小板聚集药物抑制凝血系统和血栓形成，有助于维持肺毛细血管的通畅性，发挥肺保护作用。（４）使用他汀类药物：动物实验显示，他汀类药物可通过抑制内皮细胞一氧化氮合酶的活性、抑制白细胞黏附和自由基的生成，进而预防ＡＲＤＳ的发生和发展，并改善肺毛细血管的通透性。其临床应用仍有待进一步大规模随机对照研究（ＲＣＴ）证实。

２３　ＡＲＤＳ肺保护性通气策略

２３１　个体化设置小潮气量通气　小潮气量通气是ＡＲＤＳ病理生理改变的要求和结果。自１９９８年ＡＲＤＳｎｅｔ研究显示小潮气量（６ｍＬ／ｋｇ体重）显著降低ＡＲＤＳ患者病死率以来，小潮气量通气已广泛应用于临床。但ＡＲＤＳ患者由于病因、病变类型和病变累及范围不同，导致肺的不均一性，患者正常通气肺泡的数量和容积差异有统计学意义，随后的研究发现不是所有ＡＲＤＳ患者都适合６ｍＬ／ｋｇ体重的潮气量，提示ＡＲＤＳ潮气量设定需要个体化。依据气道平台压、肺顺应性和应变来个体化滴定潮气量

可能更为客观。目前研究认为，潮气量６ｍＬ／ｋｇ体重时若气道平台压仍在２７４～２９４ｋＰａ以上，需考虑进一步降低潮气量；有研究发现，肺顺应性越好，患者所需潮气量越大；肺顺应性越差，所需潮气量越小；低功能残气量（ＦＲＣ）患者需要小潮气，而ＦＲＣ较高的患者则可能应给予较大潮气量。

２３２　肺开放策略　肺开放策略（ｏｐｅｎｌｕｎｇａｎｄｋｅｅｐｌｕｎｇｏｐｅｎ）是ＡＲＤＳ肺保护性通气策略的基本组成。ＡＲＤＳ患者应在充分肺复张（ＲＭ）的前提下，采用适当水平的ＰＥＥＰ进行机械通气，这一观点已被广大临床医生接受。充分ＲＭ是应用ＰＥＥＰ防止肺泡再次塌陷的前提。实施ＲＭ应该考虑患者肺的可复张性。对高可复张性ＡＲＤＳ患者（可复张肺组织＞９％）应考虑相对积极的ＲＭ；对低可复张性ＡＲＤＳ患者ＲＭ可能会加重肺损伤。ＰＥＥＰ的滴定需要床边、实时、简便。ＡＲＤＳ患者应该使用高ＰＥＥＰ还是低ＰＥＥＰ仍存争议。近期的临床研究及荟萃分析均未得到阳性结果，可能与未区分ＡＲＤＳ病情的严重程度和肺可复张性高低有关，进一步分析显示中重度ＡＲＤＳ（氧合指数＜２００ｍｍＨｇ）使用高ＰＥＥＰ能改善患者预后。对于ＰＥＥＰ选择的方法仍存在争议，ＡＲＤＳｎｅｔ法、氧合法、ＰＶ曲线法、ＣＴ法等传统方法存在种种不足；肺牵张指数法（ｓｔｒｅｓｓｉｎｄｅｘ）随着软件的开发，也逐渐走近床边；跨肺压的实时床旁监测已成为可能，跨肺压导向的ＰＥＥＰ滴定为临床医生提供新途径；利用潮气量和膈肌电活动（ＥＡｄｉ）比值来滴定最佳ＰＥＥＰ，为ＰＥＥＰ选择提供全新的视角。

２３３　俯卧位通气是肺开放策略的必要补充　ＡＲＤＳ病变分布不均一，重力依赖区更易发生肺泡塌陷和不张，相应地塌陷肺泡的复张较为困难。俯卧位通气降低胸膜腔压力梯度，减少心脏的压迫效应，以上效应对于轻中ＡＲＤＳ患者可能并不明显，还有增加并发症的风险，但对于重度ＡＲＤＳ患者（氧合指数＜１５０ｍｍＨｇ）长时间俯卧位通气（＞１６ｈ／ｄ）可以改善氧合，降低患者病死率。所以俯卧位通气是重症ＡＲＤＳ患者救治中很重要的救援措施之一。

２３４　高频震荡通气（ＨＦＯＶ）　ＨＦＯＶ是重症ＡＲＤＳ患者顽固性低氧血症的救援措施之一。Ｍｅｔａ分析纳入了近１０年内的８项小型ＲＣＴ，ＨＦＯＶ组患者在治疗前３ｄ的氧合明显改善、病死率明显降低。但新近发表的两项ＨＦＯＶ治疗ＡＲＤＳ的大规模多中心随机对照临床研究（ＯＳＣＡＲ和ＯＳＣＩＬＬＡＴＥ）发现和保护性常规机械通气相比，早期应用ＨＦＯＶ并未能降低ＡＲＤＳ病死率，在ＯＳＣＩＬＬＡＴＥ研究中甚至因为ＨＦＯＶ组患者病死率高于对照组而终止了研究。后期分析发现这两项研究在ＨＦＯＶ机械通气设置方面都存在一定问题，且ＨＦＯＶ组镇静肌松药物和血管活性药物应用高于对照组。ＨＦＯＶ在重症ＡＲＤＳ患者中的应用还需要深入探索，甚至目前有学者认为ＨＦＯＶ不适于常规用于ＡＲＤＳ治疗。

２３５　体外膜肺氧合（ＥＣＭＯ）　ＥＣＭＯ是重症ＡＲＤＳ患者的重要治疗措施。ＥＣＭＯ是通过体外氧合器长时间进行体外心肺支持，代替或部分代替心肺功能的支持治疗手段。一方面能够保证充分氧供给以及二氧化碳清除，另一方面ＥＣＭＯ的治疗突破了以往小潮气量－高碳酸血症的矛盾，使得重症ＡＲＤＳ患者在接受ＥＣＭＯ治疗期间可接受充分肺休息的机械通气策略（更低的潮气量、低呼吸频率和适当的ＰＥＥＰ），显著降低呼吸机相关肺损伤。此外，无泵的动静脉体外肺辅助（ｐＥＣＬＡ）也可安全有效地清除体内的二氧化碳，保障ＡＲＤＳ肺保护性通气策略的实施，但改善氧合能力有限。２００９年ＣＥ

ＳＡＲ研究和澳大利亚、新西兰用ＥＣＭＯ治疗重症甲型Ｈ１Ｎ１流感并发ＡＲＤＳ患者的多中心研究显示，对病因可逆的严重ＡＲＤＳ患者，ＥＣＭＯ能明显降低患者病死率［。近期有研究探讨依据维持ＡＲＤＳ目标氧合的跨肺压来选择ＥＣＭＯ治疗时机。研究显示，以增加ＰＥＥＰ、维持目标氧合，吸气末跨肺压达到２.４５ｋＰａ以上即开始ＥＣＭＯ治疗，优于以平台压高于２.９４ｋＰａ为目标的ＥＣＭＯ治疗时机。由此可见，ＥＣＭＯ已成为重症ＡＲＤＳ患者的一线治疗，对充分ＲＭ、俯卧位通气、ＨＦＯＶ和ＮＯ吸入等措施仍然无效的ＡＲＤＳ，应早期应用ＥＣＭＯ，以跨肺压来指导ＥＣＭＯ治疗时机可能更客观。

２３６　神经调节辅助通气（ＮＡＶＡ）　ＮＡＶＡ是具有肺保护作用的新型通气模式。越来越多的研究显示ＮＡＶＡ在肺保护方面有下列突出优势：（１）改善人机同步性，利用ＥＡｄｉ信号触发呼吸机通气，与自身呼吸形式相匹配。（２）降低呼吸肌肉负荷。ＮＡＶＡ能保持良好的人机同步性，且滴定合适的ＮＡＶＡ水平，从而提供最佳的压力支持，使得患者呼吸肌肉负荷显著降低。（３）有利于个体化潮气量选择，避免肺泡过度膨胀。ＮＡＶＡ采用ＥＡｄｉ信号触发呼吸机送气和吸（呼）气切换，通过患者自身呼吸回路反馈机制调节ＥＡｄｉ强度，从而实现真正意义的个体化潮气量选择。（４）增加潮气量和呼吸频率变异度，改善呼吸系统顺应性，研究表明ＮＡＶＡ潮气量大小的变异度是传统通气模式的２倍，更加接近生理。

（５）有利于指导ＰＥＥＰ选择。由于ＡＲＤＳ大量肺泡塌陷和肺泡水肿，激活迷走神经反射，使膈肌在呼气末不能完全松弛，以维持呼气末肺容积，防止肺泡塌陷，这种膈肌呼气相的电紧张活动称为ＴｏｎｉｃＥＡｄｉ。动物实验中发现当ＴｏｎｉｃＥＡｄｉ降至最低的ＰＥＥＰ水平即为ＥＡｄｉ导向的最佳ＰＥＥＰ。

２３７　无创通气用于早期轻度ＡＲＤＳ治疗　２０１２年的一项多中心随机对照研究显示，无创通气能够降低早期ＡＬＩ患者气管插管率（１／２１对７／１９，Ｐ<０.０２），同时有降低住院病死率的趋势（１／２１对５／１９，Ｐ<０.０２）。虽然该研究因样本数偏少（４０例）而受到质疑，但研究结果仍提示针对早期轻度ＡＲＤＳ患者，无创通气可作为有益的治疗尝试，避免此类患者的有创机械通气。无创通气还可用于ＡＲＤＳ患者的序贯性撤机。有研究表明，对机械通气原发病已经控制的ＡＲＤＳ患者，如ＰＥＥＰ＋压力支持（ＰＳ）≤２.４５ｋＰａ，氧合指数＞２００ｍｍＨｇ，并且吸氧浓度＜６０％，早期将有创通气转为无创通气能够降低患者的有创机械通气时间。

２４　影像学对ＡＲＤＳ诊断及治疗的意义　

影像学技术的不断进步增加对于ＡＲＤＳ病理生理改变和呼吸机相关性肺损伤的认识和理解，同时也促进了肺保护性通气策略的建立和实施。超声检查具有便捷、无创、可重复的优势，肺部超声检查体现了近年来重症超声的临床应用进展。有研究发现跨膈压和膈肌增厚率随着呼吸负荷增加而增加，两者显著相关。此外，在大量"证医学研究的基础上，２０１２年重症肺部超声的临床应用指南发布。指南指出气胸的超声影像特征为：胸膜滑动征（ｐｌｅｕｒａｌｓｌｉｄｉｎｇ）消失、肺搏动（ｌｕｎｇｐｕｌｓｅ）消失、Ｂ线缺失、出现肺点（ｌｕｎｇｐｏｉｎｔ）；肺间质综合征特征性表现为出现起源于胸膜的Ｂ线；肺实变的特征为胸膜下低回声区或出现组织样超声结构，并可依据区域内出现的支气管气相、支气管液相、血管影像、彗星尾伪影等判断导致肺实变的原因；胸膜渗出的特征则为壁层胸膜和脏层胸膜之间的液性暗区。胸部ＣＴ不仅用于ＡＲＤＳ的诊断和鉴别诊断、反映病情严重程度和病情变化，还是评价ＡＲＤＳ肺组织复张和ＰＥＥＰ滴定的金标准。通过计算ＡＲＤＳ塌陷和通气不良肺组织容积的减少，胸部ＣＴ可以准确评价ＲＭ、ＰＥＥＰ引起的ＲＭ程度。另外，通过测定肺组织区域内所有体素的ＣＴ值，以正常肺组织ＣＴ值频数分布作为参照，从而理解不同通气状态的肺组织容积及重量（塌陷、通气不良、正常通气和过度通气肺组织），从而更精确的指导治疗。

２５　ＡＲＤＳ的药物治疗　ＡＲＤＳ仍然缺乏有效的药物治疗措施。２０１０年多中心ＲＣＴ显示，重症ＡＲＤＳ（氧合指数＜１５０ｍｍＨｇ）早期、短疗程（４８ｈ）应用顺式阿曲库铵可明显提高人机同步性，降低呼吸肌氧耗，减少呼吸机相关肺损伤，改善氧合并降低病死率［。提示对于重症ＡＲＤＳ患者早期、短疗程应用神经肌肉阻滞剂有益。糖皮质激素治疗ＡＲＤＳ的疗效仍未能明确，目前研究结果显示糖皮质激素无法预防ＡＲＤＳ的发生，对于病毒（如Ｈ１Ｎ１等）感染导致的ＡＲＤＳ，早期糖皮质激素治疗可能有害，因此不建议在此类患者中早期应用。β２受体激动剂具有抑制炎症反应、改善肺微血管通透性及促进肺清除等作用，但多中心双盲、ＲＣＴ显示，雾化吸入β２受体激动剂不能使ＡＲＤＳ患者获益。而静脉注射β２受体激动剂更可能增加ＡＲＤＳ患者的病死率。因此，目前不推荐ＡＲＤＳ患者接受β２受体激动剂治疗。

３　ＡＲＤＳ的未来

３１　新的机械通气理念　变异性通气（ｖａｒｉａｂｌｅｍｅｃｈａｎｉｃａｌｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）呼吸频率和潮气量按照一定的变异性（随机变异或生理变异）进行变化的机械通气模式。这种通气模式不是简单通气参数的变化，而是符合一定规律的通气参数的变异，可能更符合患者生理需要。临床及动物研究均发现变异性通气能改善ＡＲＤＳ氧合和肺顺应性，促进肺泡复张，减轻肺损伤。有研究发现，变异性通气可以促进重力依赖区塌陷肺泡的复张，增加相应区域血流分布，有肺保护作用。可能的原因为变异性通气过程中产生与患者需要相匹配的不同的气道压力和吸气时间，从而使得不同时间常数的肺泡达到最大程度的复张和稳定。Ｇａｍａ等在动物实验中发现压力支持变异性通气可以明显改善ＡＬＩ动物氧合。变异性通气的肺保护作用尚须进一步研究。持续负压通气颠覆了传统的正压通气理念，更接近生理性呼吸及胸腔压力的变化。有研究显示，持续负压通气可明显改善ＡＲＤＳ患者的氧合、降低跨肺压、改善血流动力学，为ＡＲＤＳ患者的治疗开辟了新的思路，但仍需通过进一步研究及实践来评判。

３２　床旁影像学技术的发展　电阻抗断层图像技术（ＥＩＴ）是一种利用电阻抗成像的新型影像技术。ＥＩＴ测定肺组织通气状态具有良好的准确性和可重复性。通过与胸部ＣＴ、ＰＥＴ、ＥＣＴ、重复呼吸氮气洗出方法等的比较，ＥＩＴ不仅对于正常肺组织而且对于ＡＲＤＳ等不均一性病变的肺组织，都可以准确测定整体和局部肺组织通气状态的改变。从而有可能指导ＰＥＥＰ和潮气量滴定、判断肺的可复张性、监测呼气末肺组织电阻抗（ＥＥＬＩ）动态变化等，由于其具有无创、无放射性、简便以及床旁应用的特点，很可能成为ＡＲＤＳ肺保护性通气的研究的热点，在今后广泛应用于临床。

３３　基因治疗　在过去十年中，已发现许多分子机制大大提高我们对ＡＲＤＳ的发病机制的认识。虽然，这些新的分子机制尚未被引用到临床，成为有效的治疗方法，但这些方法可能是治疗ＡＲＤＳ的希望所在。如研究发现Ｎａ＋Ｋ＋ＡＴＰ酶的高表达可促进正常肺泡和ＡＲＤＳ受损肺泡水肿液的清除，而β肾上腺素受体激动剂增加Ｎａ介导的Ｎａ＋Ｋ＋ＡＴＰ酶浓度，增加细胞内ｃＡＭＰ水平，显著增加ＡＲＤＳ受损肺泡水肿液的清除；白介素（ＩＬ）１０是ＡＲＤＳ肺部炎症反应的重要抗炎因子，研究发现移植术前１２ｈ从气管内用腺病毒载体人ＩＬ１０灌注体外肺，可以减少肺移植后炎症因子的释放、降低肺血管阻力、改善氧合；血红素加氧酶（ＨＯ）可诱导产生亚型（ＨＯ-１），有抗炎、抗凋亡作用，对于低氧、流感病毒性和内毒素介导的肺损伤均具有保护作用。

３４　ＡＲＤＳ损伤修复———干细胞的应用　ＡＲＤＳ的主要病理改变为肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞受损，促进损伤肺有效修复可能是ＡＲＤＳ治疗的关键所在。干细胞通过直接修复及其旁分泌作用可促进肺损伤的修复。此外，干细胞还可以作为基因治疗的载体，使得保护性基因在肺组织选择性和持久的表达，针对损伤局部提供治疗蛋白。虽然目前干细胞治疗的研究还处于动物实验阶段，但针对疾病本质的干细胞移植治疗，为ＡＲＤＳ的治疗提供了新的思路和希望。间充质干细胞（ＭＳＣ）移植治疗ＡＲＤＳ的可能机制包括：（１）直接修复作用。ＭＳＣ可归巢到损伤肺组织局部，移植入损伤肺组织，并分化为肺组织细胞发挥修复作用。（２）免疫调节。ＭＳＣ不仅具有归巢至损伤肺组织和多向分化潜能，还能作为免疫调节细胞，分泌各种细胞因子，趋化因子及免疫递质，与在损伤组织中抑制免疫及调节炎症反应。（３）促进肺水清除。ＭＳＣ能恢复或增强肺泡液体清除能力，与主动转运肺泡液体有关；另一方面是因为ＭＳＣ能促进受损血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的修复，维持肺血管屏障的完整性，改善其通透性。